Cell子刊:常用抗生素危害线粒体
爱尚实验室 / 2015-03-24

     

  基因的表达调控,格外是转录水平的调控,是一个十分杂乱的进程,触及到多个要素的互相效果,格外是反式效果因子,体外对这些因子的调控研讨时,一般因为它们对细胞的危害而得不到满足的成果。四环素(tetracyclines,例如四环霉素doxycycline)调控的基因表达体系是这些年开展的一种真核生物体外表达体系,它运用四环素及其衍生物对所感爱好的基因进行诱导表达,这种诱导表达具有紧密、高效、可控性强、表达走漏小等长处,已被广泛运用于各种细胞系、植物、酵母、线虫、小鼠、大鼠及人的细胞。延伸阅览:Nat Meth:怎么让基因表达剖析更快更廉价?。
  
  四环素调控的基因表达体系是以大肠杆菌Tn10特异的四环素抗性操作子为根底而树立的,属负调控效果办法。如Tet-off/Tet-on基因表达体系是新近开展起来的高效、无毒、具有紧密开/关功用的基因表达体系。自推出以来,在许多方面得到了广泛的运用,格外是在基因的表达调控及基因医治上。可是,尽管有不少文献将四环素类描绘为线粒体按捺剂,可是四环素在这些体系中的运用很少遭到质疑。
  
  Tet-off/Tet-on体系由大肠杆菌Tn10转座子中四环素阻挡操作子的两个部件(四环素阻挡蛋白TetR和四环素操作子序列Tet0)与四环素及其衍生物Dox构成。在Tet-on体系中,TetR与单纯疱疹病毒的VP16转录活化域构成交融蛋白——四环素操控的反式活化因子(tTA),经过7个复制的Tet0和有些CMV发起子构成的四环素反响元件(TRE)一同操控下流基因的表达。在Tet-on体系中,tTA蛋白中有4个氨基酸残基发作骤变,并称其为rtTA(tTA),Tc或Dox不存在时,rtTA不能与TRE联络,下流基因封闭,当Tc或Dox存在时,联络了Tc或Dox的rtTA空间构象改动可与TRE联络并发起下流基因的转录。
  
  尽管Tet-off/Tet-on体系为基因功用研讨供给了精美的灵活性,可是很少有研讨人员思考运用四环素自身存在的潜在晦气影响,可是长时刻运用抗生素,已知可致使临床不良反响。
  
  近来在Cell子刊《Cell Reports》宣告的一项研讨中,来自瑞士洛桑联邦理工学院的研讨人员带领的一项研讨标明,随意加四环素或许对生物试验带来负面影响:四环素会改动线粒体基因组的表达,而且损坏细胞呼吸链的功用。
  
  这项研讨标明,这些抗生素经过影响线粒体的翻译,可致使的一个单核细胞蛋白质不平衡,这种影响或许反映了线粒体和变形菌之间的进化联络。即便在低浓度时,四环素也能诱导线粒体蛋白毒性压力,致使核基因表达的改动,并改动常用细胞类型以及线虫、果蝇、小鼠和植物中的线粒体的动力学和功用。
  
  因为四环素类抗生素被广泛运用于科学研讨,科学家们应当意识到它们会对试验成果发作潜在的稠浊效应,随意加四环素或许对生物试验带来负面影响:四环素会改动线粒体基因组的表达,而且损坏细胞呼吸链的功用。此外,这些成果劝诫咱们,因为四环素对环境和人类健康的潜在影响,因而应当警觉其在畜牧业的广泛运用。
  
  引荐原文摘要:
  
  Tetracyclines Disturb Mitochondrial Function across Eukaryotic Models: A Call for Caution in Biomedical Research
  
  Summary: In recent years, tetracyclines, such as doxycycline, have become broadly used to control gene expression by virtue of the Tet-on/Tet-off systems. However, the wide range of direct effects of tetracycline use has not been fully appreciated. We show here that these antibiotics induce a mitonuclear protein imbalance through their effects on mitochondrial translation, an effect that likely reflects the evolutionary relationship between mitochondria and proteobacteria. Even at low concentrations, tetracyclines induce mitochondrial proteotoxic stress, leading to changes in nuclear gene expression and altered mitochondrial dynamics and function in commonly used cell types, as well as worms, flies, mice, and plants. Given that tetracyclines are so widely applied in research, scientists should be aware of their potentially confounding effects on experimental results. Furthermore, these results caution against extensive use of tetracyclines in livestock due to potential downstream impacts on the environment and human health.
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